Bağırsak Mikropları ve Beyin Arasındaki Bağ

Nörobilimciler, bağırsaktaki mikrobiyotaların beyin gelişimini ve davranışları etkileyebileceği fikrini derin inincelemeye başladılar… bagirsak2

Rebecca Knickmeyer’in son çalışmasında yer alan deneklerle ilk karşılaşmasının ardından neredeyse bir yıl geçti. Kendisi Kuzey Karolina Üniversitesi’nde, Chape Hill’deki Tıp Fakültesi’nde bir nörobilimci. Knickmeyer, yeni doğmuş 30 bebeğin doğumundan emekliyene kadarki evrelerini, özellikle 1 yaşındakilerin bu süreçteki hallerini inceliyor. Bunun için de onlara bir grup davranış ve mizaç testi uyguluyor. Testin bir tanesinde, test yapılan yerde bebeğin annesi bir anlık ortadan kayboluyor ve sonra da bir yabancı ile tekrar geri dönüyor. Bir diğerinde de, bebek için bu garip durumu daha da ileri götürerek, annenin Halloween-Cadılar Bayramı kostümü-maskesi ile ortaya çıkması sağlanıyor. Daha sonra, herşey iyi gittiği bir esnada, bebekler sesli rezonans görüntüleme makinesi içinde uyutulup, beyinleri inceleniyor.

Knickmeyer: “ Biz herşeye karşı hazırlıklı olmaya çalışırız. Bebekler kaçmaya çalışırlarsa, ne yapacağımızı tam olarak biliriz.” Knickmeyer, bebeklerde yakladığı bir şey dolayı heyecanlı: Onların dışkı mikropları! (bir dizi virüs ve bağırsaklara yerleşmiş mikroplar) Onun projesi “dışkı çalışması” olarak biliniyor.Bu çalışma belki küçük bir çalışma ama nörobilimciler arasında bağırsağa yerleşmiş mikropların, bebeklerde beyin gelişimini etkileyip, etkileyemiyebileceğine dair incelenen ve bu konudaki artan inceleme çalışmlarından önemli bir tanesi.

Bu proje önemli bir noktaya geldi. Steril ve mikroplardan arınmış bir ortamda artan bir şekilde çoğunluğu hayvanlardan toplanan datanın bağırsaklardaki mikropların davranışı etkilediği ve fizyolojiyi ve nörokimyayı değiştirebildiği yönünde.

İnsanlarda bu data daha sınırlı. Araştırmacılar, sindirim sistemi patolojisi ve örneğin; endişe, depresyon, otizm, şizofreni ve nörodejeneratif bozukluklar olan psikiyatrik nörolojik durumlar arasında bağlantı olduğunu ortaya koymakta. Ancak bunlar sadece bağlantı.

San Diego, Kaliforniya Üniversitesi’nden mikrobiyolog Rob Knight şunları söylüyor: “Gördüğünüz Mikrobiyal farklılıkları, rahatsızlıkların nedeni ya da sonucu diyebilmek çok zor.”

Ortada pek çok soru var. Bağırsak bakterisinin beyinle nasıl etkileşebileceğine dair mekanizmalar ortaya çıkmaya başladı. Ancak, bu proseslerin insan gelişimi ve sağlığı için ne kadar önemli olduğunu kimse bilemez.

Supplement-ek,takviye  endüstrisideki bazı şirketlerin probiyotiklerin( sindirim durumlarına destek olan bakteri olduğu sanılmakta) duygusal anlamda sağlıklı olmaya yardımcı olabileceğini iddia etmeleri de engellenememektedir. Nörolojik bozukları tedavi etmede yeni ipuçları ve öncülere aç olan ilaç firmaları, bağırsak mikropları ve ürettikleri moleküllerle ilgili araştırmalara yatırım yapmaya başladılar.

Bilim insanları ve yatırımcılar bir net durum görmek istiyorlar. Geçtiğimiz son iki yılı aşkın bir süredir, Maryland’dek Ulusal Zihin Sağlığı Enstitüsü, mikrobiyom-bağırsak –beyin aksı diye adlandırılan 7 pilot çalışmanın her birine (Knickmeyer’in çalışması da bu 7 pilot çalışmadan bir tanesidir) 1 milyon dolar para yardımında bulunmuştur. Bu yıl, Arlington, Virginia’daki Amerikan Denizcilik Araştırma Ofisi, gelecek yıllarda yapılacak bağırsağın bilişsel fonksiyonlardaki ve stresteki rolünü incelemede 10.1 milyon dolar para yatırmıştır. Bu projenin adı MYNEWGUT’dır ve iki ana amacı vardır. Bir tanesi beyin gelişimindeki, diğeri de beyin bozukluklarında bağırsak mikroplarının rolünü incelemek.

Araştırmacılar, bağırsak mikroplarının hormonlar ve bağışıklık moleküllerinin ve ürettikleri özelleşmiş metabolitlerin beyni etkilediğine dair değişk bir sistemi bagirsak3açığa çıkarmışlardır. Knickmeyer: “Elle tutulur, somut datadan daha çok muhtemel spekülasyonlar mevcut. Dolayısıyla, uygulamanız gerekecek metodların standartı hakkında pek çok cevaplanacak soru var. Bu yüzden çok araştırma yapmak gerek.”

Bağırsak Reaksiyonları

Mikroplar ve beyin, patojenlerin kan-beyin bariyerine nüfuz etmesi durumu dışında nadiren etkileşime girdikleri düşünülmektedir. Etkileşime girdiklerinde de çok güçlü etkilere sahip olabilirler. Örneğin; saldırganlık ve gerginlik ve hattâ sudan korkma gibi halleri ortaya çıkaran kuduz virüsleri. Ancak, on yıllardır, bedenin doğal mikropları geniş bir perspektifte betimlenememiştir ve bunların nörobiyolojiyi etkileyebileceği fikri de pek yaygın bir kanı değildir.Bu durum şimdi yavaş yavaş değişmekte.

2000 yılında, Kanada’daki yaşanan bir tufan sonucunda Walkertwon adlı yerleşim yerinin içme suyu, koli basili ve Campylobacter jejuni  (İnsanlarda kanlı ve sulu ishale, bakteriyemi gibi çeşitli sistemik hastalıklara neden olan, gram negatif basil ile oluşan infeksiyon). Kirlendi. 2300 kişide sindirim sistemi enfeksiyonu meydana geldi ve doğrudan sonuç olarak da pek çoğu huzursuz bağırsak sendromuna yakalandılar. Hamilton, Kanda’daki McMaster Üniversitesi’nden gastroentrolog Stephen Collins’in liderliğindeki araştırmacılar tarafından bu yerleşim bölgesinde yaşayan kişiler üzerinde yürütülen 8 yıllık bir çalışma neticesinde; bu kişilerde huzursuz bağırsak sendromunu için risk faktörü olabilecek depresyon ve endişe gibi psikolojik problemlerin ortaya çıktığı tespit edildi. McMaster Üniversitesi’nden bir başka gastroentrolog Premysl Bercik, bu karşılıklı etkileşimin merak uyandırıcı soruları tetiklemiş olduğunu ifade eder. Örneğin; Bu kalıcı, geçmeyen iltihap, psikiyatrik semptomları meydana getirebilir mi? ya da belki de iltihaptan açığa çıkan mikrobiyom, uyumsuzluk, bozukluk, aklını yitirmişlik oluşturabilir mi?

McMaster araştırma grubu, bunların cevapları için fareler üzerinde çalışmalar yapmaya başladılar. Ekip, farklı karakterlerdeki-özelliklerdeki farelere bağırsak mikrobiyomları transplant eder ve davranışsal özelliklerin özellikle belirli yapılara mikrobiyota yoluyla geçmekte olduğunu gösterirler. Bercik: “Örneğin; daha maceracı farelerin mikrobiyotalarını taşıyan nispeten utangaç bir fare kendini daha çok ortaya koyan, daha keşifçi davranışlar sergileyebiliyor. Bence bu şaşırtıcı. Mikrobiyota gerçekten de konakçının davranışsal fenotipini taşıyor.” Bu yayınlanmamış araştırmada, huzursuz bağırsak sendromu ve endişeye sahip olan insanlardan alınan dışkıya ait bakterileri alıp farelere aktararak, farelerdeki endişeye yönelik davranışların oluştuğu gözlenirken, sağlıklı insanlardan oluşan kontrol grubundan alınan bakterilerin de farelere aktarıldırıldığında bu şekilde bir durumla karşılaşılmadığı tespit edilmiştir.bagirsak1Bu gibi sonuçlara şüphe ile yaklaşılabilinir. Knight, bu konudaki alan geliştikçe, mikrobiyologların, davranışsal bilim ile insanlarından hayvanlara nasıl yaklaşıldığı, onları nasıl idare edildiği ve kafese konulduğunun sosyal hiyerarşi, stres ve hattâ mikrobiyom gibi şeyleri etkileyebileceğine dair bilgileri öğrenmelerinin de gerekli olduğunu ifade etmektedir.

Bilim insanları, bu tarz deney ve benzerlerinde oldukça doğal olmayan bir modelle çalışmaya başlarlar:bakterisiz-gnotobiyotik fareler. Bu hayvanların, normal doğum ile annenin doğum kanalında yer alan mikroplara sahip olarak doğmaması için sezeryanla doğurtulur ve daha sonrada otoklavlanmış yiyecekler verilir ve filtre edilmiş havaya sahip olan steril bir ortamda tutulur. Ve bu hayvanlar, türlerinin uzun süredir sahip oldukları pek çok mikroptan ayrı yaşatılırlar. 2011 yılında, her ikisi de Karolinska Enstitüsü’nden olan immünolog Sven Pettersson ve nörobilimci Rochellys Diaz Heijtz, laboratuvar testlerinden bakterisiz olan farelerin, doğal endijen mikroplarla yetişen farelere göre daha az endişeye dayalı davranış ortaya koyduğunu dile getirirler.

Karolinska Enstitüsü’nden bu ekip, hayvanların beyinlerini de incelerler ve bakterisiz-mikropsuz farelerin beyinlerindeki striatum adlı bir bölgede, serotonin adlı nörotransmiterin de dahil olduğu endişeli davranışlarla ilişkilendirilen nörokimyasalların yüksek seviyede eksildiği gözlemlenir. Ayrıca, araştırma göstermektedir ki; bakterisiz-mikropsuz olarak yetişen yetişkin farelerin, topluma uygun hale gelmiş, steril olmayan çevrelere dahil edildiğinde, davranışlarını normalleştiremede başarısız oldukları ancak, topluma uygun hale getirilmiş bazı normal davranışlara dönebildikleri gözlemlenir .Bunda da hangi mikropların en güçlü etkiye sahip olduğunun önemli olduğu da ortaya konulmaktadır.

Bugüne kadar ortaya konulan sağlam kanıtlar, pek çok araştırmacının merakını uyandırmıştır. Ancak, sonuçlar çoğunlukla nörobilim dışındaki alanlardan ortaya konulmaktadır. Kaliforniya Üniversitesi’nden fizyolog Melanie Gareau: “Bu konuda çalışan kişiler öncellikle bağırsak konusundaki uzmanlardır ve onlara psikoloji dalından uzman olan çok az kişi de katılmaktadır. Dolayısıyla, tespitler, merkezi sinir sistemindeki değişimlerden çok periferik-çevresel ve davranışsal değişimleri tarif etmektedir.”

Ancak, Pettersson ve Diaz Heijtz’ın araştırması bu alanı harekete geçirdi ve araştırmacıların geçmiş gözlemsel fenomenoloji-olgubilimleri elde etmeleri ve beyni etkileyen mekanizmaları incelemeleri önerildi.bagirsak4

2013 yılında NIMH (Ulusal Zihin Sağlığı Enstitüsü) nörobilim araştırmaları için bir çalışma bölümü kurar. Amaçları; fizyolojik bozuklar için fonkisyonel mekanizmaları çözmek ve ilaç ve non-invasif/müdahelesiz tedaviyi geliştirmektir.

Eugene, Oregon Üniversitesi’nde nörobilimci olan Judith Eisen, araştırmacılara transparan embriyoları ile gelişen beyinleri kolaylıkla görselleştirme imkanı veren mikropsuz zebra balığını çalışmak için bir bağış elde eder. Eisen: “Tabii ki, “mikropsuz” olma durumu tamamen doğal olmayan bir durum. Ancak, bu durum bize herhangi bir organın ya da hücre tipinin gelişimi için önemli olan  mikrobiyal fonksiyonları öğrenmemize imkân sağlamaktadır.”

Kimyasal Keşif

Bir yandan da, aynı anda araştırmacılar, bağırsaktaki bakterilerin beyinden sinyalleri alabilmesinin yollarını keşfetmeye başlamışlardır. Pettersson ve diğerleri, yetişkin farelerde mikrobiyal metobolitlerin kan-beyin bariyerinin temel fizyolojisini etkilediğini ortaya çıkarırlar. Bağırsak mikropları, bir dizi etkilerle karmaşık karbonhidratları kısa yağ asidleri zincirine dönüştürür. Örneğin; yağ asid bütiratı kan-beyin bariyerini hücreler arası bağlantıları sıkılaştırarak kuvvetlendirir.

Yakın zamandaki çalışmalar ayrıca bağırsak mikroplarının doğrudan nöronlarla iletişimini sağlayan nörotransmitter seviyelerini değiştirdiğini göstermekte. Örneğin; Los Angeles, Kaliforniya Üniversitesi’nden biyolog Elaine Hsiao, bağırsak mikroplarından belirgin bazı metabolitlerin kolon duvarınında bulunan hücrelerdeki serotonin üretimini artırdığını anlatan çalışmasını bu yıl yayınlamıştır. Bu hücreler, farelerdeki periferik serotoninin %60’ını ve insanlardakinin de %90’ndan fazlasının nedenini açıklıyor.

Karolinska ekibi gibi Elaine Hsiao da mikropsuz farelerin  belirgin bir şekilde kanlarında daha az serotonin olduğunu tespit eder ve ayrıca kendisi bu seviyelerin bagirsak5bağırsaklarında spor-oluşturan bakteri eklenerek onarılabileceği ve yenilenebileceğini gösterir. Diğer taraftan, antibiyotik verilen doğal mikrobiyotalı farelerde de serotonin üretiminin azaldığı da gözlenlenmiştir. Hsiao: En azından bu müdahelelerle sebep-sonuç ilişkisinin olduğu belirginleşmiştir.”

Ancak, yine de bağırsaktaki bu değişmiş serotonin seviyelerinin, beyin aktivitelerini ve etkileyen bir dizi moleküler olayları tetikleyip tetiklemediği ve insanlarda da benzer olayların gerçekleşip gerçekleşmediği de çok net değildir. Hsiao: “Daha önceki tespitlerin benzerlerini yaparak bu tespitleri insanlardaki durumlarla da karşılaştırmak önemli olabilir. Ancak böylece bu bilgi kitaplarda yerini bulabilir.”

İrlanda, Cork College Üniversitesi’nden nörobilimci John Cryan laboratuvarında yaptığı çalışmada mikropsuz farelerin beyinlerinin belirli bölgesinde sıradan farelere göre daha fazla nöron üretmekte olduğunu göstermiştir. Cryan: “Sadece geçen yılda nörobilimde somut olarak ortaya çıkan şey; nörobilimcilerin tüm yaşamları boyunca üzerlerinde çalıştıkları temel proseslerin hepsinin şimdi artık mikroplar tarafından regüle edildiği, düzenlendiğidir.” Bunu söylerken de kendisi kan-beyin bariyerinin regülasyonu, farelerdeki  nörogenez-hücre doğumu ve mikrogliyaların aktivasyonu, beyin ve omurilikte yerleşik olan bağışıklık hücresine benzer hücrelere dair yapılan çalışmadan ortaya çıkanlara işaret etmektedir.

Nörobilim topluluğunun bu ay Şikago’da yapılan 2015 yılı toplantısında, Cryan ve meslektaşları, en azından beynin berlirli yerlerindeki miyelinizasyonun (nöron liflerini koruyan yağ kılıflarının oluşumu) bağırsak mikropları tarafından etkilenebileceğine dair araştırmalarını sunmayı planlamaktalar.

Ayrıca, Boston’daki Symbiotix Biyoterapi adlı bir şirket de belirli çeşitlerdeki bağırsak bakterisi tarafından üretilen bir metobolitin de bir gün multipl sklerozlu insanlarda oluşan hasarı önleyip, yavaşlatıp yavaşlatamayacağını da araştırmaktalar.

Tedaviye Doğru

 Philadelphia’daki Pennsylvania Üniversitesi’nden nörobilimci Tracy Bale, insanlara basit anlamda müdahelelere çoktan izin verilmiş olduğundan şüphelenmektedir. Bale, Cryan’ın çalışmalarını 3 yıl önce RadioLab adlı radio programından  duymuş. O sıralarda kendisi plasentayı araştırmaktaymış. Onun araştırdığı şey de; mikropların, hamilelikteki annenin yaşadığı stresin bebeği nasıl etkilediği konusuna nasıl bağlanabileceğiydi.

Bu sene yayınlanan araştırmasında, Bale, hamile fareleri stresli bir durum ile uyarmıştır. Bunun neticesinde tespit ettiği şey; stresin farenin vajinasında bulunan ve bebeğin bağırsağında toplanan ve yerleşen mikropların ana kaynağı olan laktik asit üreten bakterilerin seviyesinde azalma göstermesi olmuştur. Bu mikrobiyal değişimler vajinal doğum ile yavrulara aktarılır ve Bale de mikrobiyatanın nöral gelişimi etkilediğinin, özellikle erkeklerde, işaretlerini tespit eder.

Nörobilim Topluluğunun toplantısında Bale, strese maruz kalmış fareden alınan vajinal mikrobiyota ile beslenen ve sezeryanla doğan yavruların da stresli bir bagirsak6anneye sahip olmaktan dolayı nöral gelişimlerinin etkilenmesinin sözkonusu olduğunu göstermektedir. Bale ve meslektaşları şimdi hamileliklerinde stres yaşamış bir anneden doğan yavruların, stres yaşamamış farelerden alınan vajinal mikrobiyata ile tedavi edilip edilemeyeceğini incelemekteler.

Bale, New York Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde mikrobiyolog olan Maria Dominguez-Bello’nun yönetimindeki bir projeye de işaret ediyor. Bu projede sezeryan ile doğan yavruların ağızları ve cildi annenin vajiasından alınan mikroplarla bir gazlı bez yardımı ile silinir. Ekip, sezeryanla doğan bu yeni doğanların mikrobiyotalarının vajinal doğum ile doğanlarındakine benzeyip, benzemeyeceğini görmek istemişlerdir. Bale: “Bu standart bir bakım usulü değil. Ancak, bir gün bunun bu şekilde olabiliceğini söyleyebilirim.”

Pek çokları halâ mikroplar ve davranışlar arasında bir bağlantı olduğu ve bunun insan sağlığı için önemli olduğu konusunda şüphe duymakta. Ancak, bilim insanları eskisine nazaran bu fikre daha sıcak bakmaktalar. 2007 yılında, örneğin; Amerikan Ulusal Sağlık Ensitüsünün şuanda başında bulunan Francis Collins,İnsan Mikrobiyom Projesini oluşturmuştur. Bu projede insanda bulun çok geniş kapsamlı mikropların çalışılmasının, zihin sağlığı konusundaki bozuklukları tedavi edebileceği ön görülmektedir.

Bugün, Knickmeyer’in bebekler üzerinde gerçekleşen projesinde onun en ilgisini çeken kısım; bebeklerin amigdala ve prefrontal kortekslerinin incelenmesi. Çünkü, farelerde beynin bu her iki bölgesi de mikrobiyota manipulasyonları ile etkilenmiştir.Ancak, bu datayı onlarca bebeğin ölçümleri ile beraber ele almak gerçekten de epey zorlu ve meydan okuyucu bir durumdur. Knickmeyer: “En önemli soru: tüm o kafa karıştıcı faktörlerle nasıl başa çıkabileneceği. Çocukların yedikleri, ev yaşamları ve diğer çevresel faktörler, onların tüm mikrobiyotalarını ve nörolojik gelişimlerini etkileyebilir ve bunların incelenmesi gerekir.”

Çeviren: AylinER
http://www.nature.com/news/the-tantalizing-links-between-gut-microbes-and-the-brain-1.18557?WT.mc_id=TWT_NatureNews

Check Also

Geri Dönüşü Olmayan İnsan Ruhunun Ölümsüz Yolculuğu