Hiç Bir Nöron Genetik Olarak Birbiriyle Benzer Değil!

Bilim İnsanları Şaşkın!

Herhangi bir beyin hücresinin genetik yapısı diğer tüm hücrelerden farklıdır. Bu tespit, bir dizi psikiyatrik hastalık hakkında ipuçları verebilir.

Geçtiğimiz birkaç on yılda, şizofreniden otizme kadar nörolojik hastalıkların genetik kökenlerini bulmak için yoğun çaba sarf edilmiştir. Ancak, şimdiye kadar bu konuda tespit edilip, seçilen genler bizlere sadece kabataslak ipuçları sağlamıştır. Örneğin; otizm için belirlenen en önemli genetik risk faktörleri bile tüm vakaların sadece yüzde birkaçını oluşturabilir.

Bir çok hayal kırıklığı, hastalık riskini artıran anahtar mutasyonların nadir olma eğiliminde olmalarından kaynaklanmaktadır.Çünkü, nesillere aktarılma olasılığı daha düşüktür. Daha yaygın mutasyonlar yalnızca ufak risklere sahiptir (bu riskler tüm popülasyonda hesaplandığında daha belirgin hale gelse de). Kayıp risk yükünün nerede olduğunu bakılacak başka yerler var tabii ve şaşırtıcı bir olası kaynak yakın zamanda ortaya çıktı – temel bir biyoloji prensibi yerle bir eden ve çok sayıda araştırmacının tamamen yeni bir araştırma yoluna yönelme konusunda onları heyecanlandıran bir fikir..

Önceleri kabul edilen dogma şuydu: “Vücuttaki her hücre kendi DNA’sını içermesine rağmen, her hücre çekirdeğindeki genetik talimatların ayndır.” Ancak, yeni araştırmalar bu varsayımın yanlış olduğunu kanıtladı. Somatik (bireyi oluşturan germ (üreme) hücreleri dışındaki hücreler) hücrelerde spontan mutasyonların aslında birkaç kaynağı vardır, bu da her bireyin çok sayıda gen içermesi ile sonuçlanır. Bu duruma araştırmacılar “somatik mozaiklik” diyor.

Pennsylvania Üniversitesi’nden biyokimyacı James Eberwine: “Bu fikir, 10 yıl önce bilim kurgu olarak kabul edilebilirdi. Bize her hücrenin aynı DNA’ya sahip olduğu öğretildi. Ancak, bu doğru değil. Somatik mozayikizmin beyinde özellikle önemli olabileceğini düşünmek için nedenlerimiz var, en azından sinirsel genlerin çok aktif olduğu gözüküyor.”

İki yıl önce kurulan Beyin Somatik Mozaiklik Ağı (BSMN) adlı bir grup tarafından 28 Nisan’da Bilim adlı dergide yayınlanan bir makalede, her hücrede bulunan genetik çeşitliliği-değişikliği ve varsa bağlantılarını araştırma ve bu tür mutasyonları çeşitli nörolojik durumlara bağlama konusundaki çalışmalarını yayınladılar. Ulusal Zihin Sağlığı Enstitüsü Genomik Araştırma Koordinasyon Ofisi direktörü Thomas Lehner: “Mozaikliği araştırmaya ilgi oldukça fazlaydı, ancak yeterince finansal kaynağımız yoktu. Şu anda ilk üç yıl boyunca BSMN’ye 30 milyon kadar finansal destek var. Bu desteğin iki yılı bitti bile.”

Konsorsiyum, ABD’deki 15 enstitüdeki 18 araştırma ekibinden oluşuyor ve ekip, sağlıklı insanlardan ve şizofreni, otizm, bipolar bozukluk,Tourette sendromu veya epilepsi hastalarından ölümlerinden sonra alınan beyin dokusu örneklerine erişime sahip. Her takım farklı örnekleri inceliyor.

Lehner: “Çok sayıda yeni teknoloji uygulaması ve geliştirmesi ve kaynak olacak bir ton veri var. Bunların yeni teknolojiyle bir ilişkileri olup olmadığını anlamak istedik, bu yüzden, araştırmacıları, çeşitli nörolojik koşullara sahip bireylerden alınan örneklerin bulunduğu beyin bankalarını da kullanmaya teşvik ettik.”

Konsorsiyumdan önce yapılan çalışmalar mozaikliğin yaygın olduğunu onaylıyordu. Bir raporda, fare beynindeki her bir nöronda, tek bir genetik kod harfinde (tek-nükleotit varyantları veya SNV’ler) yüzlerce değişiklik olabileceği tahmin edilmekteydi. Bir diğerinde insan nöronlarında 1000’den fazla değişiklik bulundu. Bu bulgular somatik mozaikliğin istisna değil, her nöronun potansiyel olarak farklı bir genomlara sahip olduğu kuralını göstermektedir. Somatik mutasyonların olmasının öncelikli olarak bir nedeni de; hücreler bölündüğünde meydana gelen DNA replikasyonu sırasındaki hatalardır – sinir progenitör hücreleri beyin gelişimi sırasında on milyarlarca hücre bölünmesine uğrar ve olgun bir beyinde tahmini 80 milyar nöronu üretmek için hızla çoğalır. Diğer hücrelerin genetik materyalinin bir karbon kopyasını taşıyan her bir hücrenin görüntüsü silinmeye başlar- ve tabi ki bu iyi bir sebepten dolayı böyle olur. Genetik dizilim normalde her bir hücrede somatik mutasyonları kapmaz. Virginia Üniversitesi’nden öncü çalışma yazarı Michael McConnell: “Bu kişinin genomunun bir tür ortalamasını elde edersiz, ancak bu kişide olabilecek beyne özgü mutasyonları hesaba kattığınız anlamına gelmez.”

2012 yılında yapılan bir araştırma, bir yarımkürenin genişlediği, epilepsi ve zihinsel yetersizliğe neden olduğu gelişimsel bozukluk olan hemimeferensefali hastası olan çocukların beyinlerinde somatik mutasyonlar buldu. Mutasyonlar beyin dokusunda bulunur, ancak her zaman kanda veya etkilenmemiş beyin alanlarındaki hücrelerde ve etkilenen bölgelerdeki hücrelerin küçük bir bölümünde (yaklaşık yüzde 8 ila 35) bulunmazlar. Somatik mutasyonları gösteren bu tür çalışmalar, spesifik hücre popülasyonlarının çoğalmasına ve kortikal malformasyonlara (şekil bozukluğu, kusurlu oluşum) yol açmasına neden olduğu için, somatik mutasyonların daha karmaşık koşullarda da rol oynayıp, oynayamayabileceklerini araştırmacılar merak etmektedir.

Olgun nöronlar bölünmeyi durdurur ve vücuttaki en uzun süre yaşayan hücreler arasındadır, bu nedenle mutasyonlar beyinde olur. McConnell: “Deride veya bağırsakta, hücreler bir ay veya bir hafta içinde değişiyor, somatik mutasyonların kanser oluşmadıkça olma olasılığı yok. Ancak, bu mutasyonlar sonsuza dek beyninizde olacak. Bu nöral devreleri değiştirebilir, böylece nöropsikiyatrik bozukluklar geliştirme riskine katkıda bulunabilir. McConnel: “Psikiyatrik hastalıkta öyle olup olmadığı ve ne ölçüde olduğu konusunda henüz o kadar çok şey bilmiyoruz. Bunun tam olarak böyle olduğunu söylemek için çok fazla ekibe ihtiyacımız var.”

Konsorsiyum bunu araştırmak için kontol grubundan ve hastalardan beyin DNA’sı alır. Bu araştırmaya katılmamış olan Eberwine: “Varacağın yere ulaşmadan önce bir haritaya ihtiyaç duyarsın..işte aldığımız örnekler de bu sinirsel işleyişi ve hastalığı etkileme potansiyeli olan bu somatik mutasyonların haritasını çıkarmaya yardımcı olacak. Yani bu konsorsiyum sinirbilim için kritik öneme sahip.”

Araştırılması gereken bir soru da şu; bir beyin bozukluğu ile ilişkili genlerin somatik mutasyonları barındırıp barındırmaadığı… McConnell: “spesifik genlerin, vakaların sadece küçük bir kısmını açıkladığı gerçeği, araştırmacıların yalnızca eşey hücre öncüllerine/ hücre hattına (seks hücreleri) bakıyor olmasından kaynaklanıyor olabilir. Belki de kişi eşey hücre öncüllerinde / hücre hattında mutasyona sahip değil, belki de belli bir nöron yüzdesindesinde bulunuyor.” Somatik mozaiklik genel olarak sinir çeşitliliğine de katkıda bulunabilir. Bu çalışmadaki konsonsiyumda yer almayan sinirbilimci Alysson Muotri: “Bu, neden herkesin farklı olduğunu açıklayabilir – hepsi çevre veya genomla ilgili değil. Başka bir şey daha var, Somatik mozaiklik hakkında daha fazla şey anladığımızda, örneğin; otizmin içinde bulduğu belirli spektrumu da anlamaya katkıda buluncağını düşünüyorum.”

Somatik mutasyonlar bir çok durumda ortaya çıkabilir. Kusurlu onarım mekanizmalarıyla birlikte DNA replikasyonu sırasında veya DNA hasarından (serbest radikallerin veya çevresel streslerin neden olduğu) ortaya çıkabilirler. SNV’lere (tek-nükleotit varyantları) ek olarak, küçük DNA sekanslarının (tipik olarak onlarca nükleotitin) yerleştirilmesini ve silinmesini içeren indel (eklenme veya çıkarılma) olarak bilinen mutasyonlar da sıklıkla görülür. Daha büyük, daha nadir mutasyonlar, uzun DNA parçalarının (çoklu genleri kapsayan) tekrarlarının sayısının değiştirildiği, tüm kromozomların kazanımları veya kayıpları veya gen kopya sayısı değişiklikleri (CNV’ler) şeklinde, kromozomlardaki yapısal değişiklikleri içerir. Genomların içinde, neredeyse parazit gibi davranan, etrafından atlayan ya da kopyalarını çıkaran ve kendilerini genomda başka bir yer bularak, görünüşte hayatta kalmaya çalışarak genetik elemanlar da vardır. Bu garip varlıklar başlı başına aktif bir araştırma alanıdır. Bunlar önemlidir, çünkü, burada mobil genetik eleman eklemeleri veya MEI’ler olarak bilinen bir tür de dahil olmak üzere somatik mutasyonlara neden olabilirler. Yeni nöronların üretilmesinde rol oynayan genlerle aynı şekilde çalıştırılırlar, bu da özellikle gelişim sırasında beyinde aktif olmalarını sağlar.

Araştırmayı içeren makalede, bu mutasyonları incelemek için üç yöntem özetlenmektedir. Birincisi, toplu bir beyin dokusundan tüm genomu dizmek için teknolojilerin kullanılmasıdır. Bu teknik birçok varyantı (değişkeni) saptayabilir, ancak nadir türler toplu dokulardaki hücre kütlesi ile seyreltilir. McConnell: “Büyük CNV’ler (gen kopya sayısı değişiklikleri) ve mobil elemanların toplu dokularda SNV’lerden çok daha zor tespit edildilir. Ayrıca, bu yöntem mutasyonların hücre tipleri arasında nasıl değiştiğini gösteremez. Bu, diğer istenmeyen hücre türlerinden nöronları ayıran, sıralanmış havuzlar olarak bilinen bir teknik kullanılarak kısmen çözülebilir. Bununla birlikte, konsorsiyuma yardımcı olacak en önemli gelişme, bireysel hücrelerin genomlarının dizilimine izin veren teknolojilerin ortaya çıkmasıdır.” Muotri: “Tek hücrelere girerek, bulduklarımızı komşu hücreyle karşılaştırabilir ve “Aha!! Bulduk!, onlar farklı!” diyebiliriz. Bu,gerçekten ilerlememizi sağlayan bir gelişme! Çok heyecanlıyım — bu, biyoloji ve sinirbilimde tamamen yeni bir şeyin başlangıcıdır.”

Çeviri: AylinER
https://www.scientificamerican.com/article/scientists-surprised-to-find-no-two-neurons-are-genetically-alike/

Check Also

Beyinlerimiz, Seçimlerimizi, Biz Onların Farkında Bile değilken Açığa Çıkarıyor

Lachlan Gilbert, New South Wales Üniversitesi Yeni bir UNSW (New South Wales Üniversitesi) çalışması, kişisel ...