Sigara İçmenin Verdiği Zarar DNA’nıza Ulaşıyor

Nobel Ödülü sahibi Aziz Sancar tarafından önderlik edilen UNC Tıp Okulu bilim adamlarından gelen yeni bir teknik, önemli bir kanserojenin sebep olduğu genom ölçeğindeki DNA zararını su yüzüne çıkardı.

Onlarca yıldır bilim adamları sigara içiminin akciğer kanserine sebep olacak şekilde DNA hasarı oluşturduğunu biliyorlardı. Şimdi, ilk defa UNC Tıp Okulu bilim adamları bu DNA hasarını etkili bir şekilde genom boyunca yüksek çözünürlüklü olarak haritalayacak bir yöntem yarattılar.

Buluş, Nobel Ödülü sahibi Aziz Sancar’ın (MD, PHD, the Sarah Graham Kenan Professor of Biochemistry and Biophysics, UNC Tıp Okulu) laboratuarından geldi.Milli Bilimler Akademisi Raporlarında yayınlanan bir çalışmada Sancar ve arkadaşları genel tip DNA hasarını takiben genom üzerindeki hasar tamiri yürütülen yerleri haritalayacak faydalı bir teknik geliştirdiler. Daha sonra bu tekniği benzo[α]pyrene adlı önemli bir kimyasal kanserojenin sebep olduğu hasarı haritalamak için kullandılar.

Aynı zamanda UNC Lineberger Ayrıntılı Kanser Merkezi üyesi olan Sancar, ”Bu kanserojen Amerika’daki kanser ölümlerinin %30′ unu teşkil ediyor ve biz onun genom boyunca oluşturduğu hasarın bir haritasına sahibiz” diyor.

Buna benzer haritalar sigaranın sebep olduğu kanserin nasıl ortaya çıktığını, bazı insanların kanserlere karşı neden daha fazla zayıf veya dayanıklı olduğunu ve bu kanserlerin nasıl önlenebileceğini daha iyi anlamaya yardım edecek. Sancar ayrıca sigara içiminin hücresel boyutta verdiği kati ve belirli zararın delillerinin sağlanmasının, bazı tiryakilerin sigara içme alışkanlıklarını defetmelerine sebep olabileceğini ümit ediyor. Amerika’da 40 milyon ve bütün dünyada 1 milyar sigara içicisi var.

Sancar, ”Eğer bu sigara içiminin ne kadar zararlı olabileceği konusunda bir farkındalığı arttırmaya yardım ederse iyi olacak” diyor. Ayrıca ”Eğer DNA hasarının tüm genom boyunca nasıl tamir edildiğini kesin olarak bilirsek, bu ilaç geliştiricilerine yararlı olabilir” diyor.

  BaP: Dünyanın en önemli kimyasal kanserojeni mi?

Benzo[α]pyrene (BaP) uzayda bile şekillenebilen basit, kuvvetli, karbon zengini hidrokarbonlar ailesinin (polycyclic aromatic hydrocarbons) bir üyesidir. Bilim adamları bu moleküllerin dünyada ve diğer gezegenlerde basit karbon temelli yaşamı tohumlamış olabileceğini düşünüyor. Fakat insanlar gibi daha çok evrilmiş ve kompleks DNA temelli yaşamlar için BaP ciddi çevresel riskler doğuruyor. BaP yanan organik bileşimlerin – mesela tütün bitkisi – bir yan ürünüdür.

Her gün karşılaşılan orman yangınları, dizel motorları, mangal ızgaraları gibi günlük yanma formları havaya, toprağa ve yiyeceklerimize çok miktarda BaP bırakır. Fakat normal hayat içerisinde hiçbir şey insan derisine onu tüttürülen bir sigaradan daha etkili olarak ulaştıramaz.

BaP – bir DNA yıkıcı (İllüstrasyon : Christ-claude Mowandza-ndinga, UNC Health Care)

 Tipik olarak toksik bir hidrokarbon nefes alma veya yeme yoluyla bir kişiye girdiğinde kanımızdaki enzimler onu daha küçük ve güvenli parçalara bölerler. Bu BaP  içinde geçerlidir. Fakat koruyucu reaksiyonlar benzo[α]pyrene diol epoxide (BPDE) olarak adlandırılan bir bileşikte oluştururlar ki bu BaP’nin kendisinden daha da beterdir. BPDE, DNA ile kimyasal reaksiyona girer ve nükleobaz guanin’de çok sıkı bir bağ oluşturur. Bu bağ veya eklenti, genlerin bundan sonra düzgün protein yapamayacağı ve hücre bölünmesi sırasında DNA’ların kopyalanamayacağı anlamına gelir. Bu olay vuku bulduğunda sonuç hastalık olabilir.

Bir doktora sonrası araştırıcısı ve çalışmanın şef yazarı olan Wentao Li, (PhD), ”Eğer bir BPDE eklentisi bir tümör baskılayıcı gende meydana gelir ve zaman içinde tamir edilmezse hücre kanserine dönüşen kalıcı bir mutasyona yol açabilir” diyor.

Reaksiyonun kanserojenliği üzerinde hiç şüphe yok. Orta karar BaP’yi bir laboratuar faresinin derisine boyarsak, tümörlerin patlaması hemen hemen kesin. BPDE yoluyla BaP, uzun zamandır birçok kanser tipinin yol açıcısı, ve akciğer kanserinin de tekil olarak en önemli sebebi olarak tanınmıştır.

Tamir çalışmaları

Sancar’ın BaP’nin yolaçtığı DNA hasarını yeni haritalama yöntemi, bilim adamlarının genom üzerinde hücrelerin hasarı tamir etmeye çalıştığı yerleri tanımlamalarını mümkün kılıyor. Sancar 2015 yılında Kimya dalında Nobel ödülünü bu biyokimyasal tamir prosesini liflerine kadar ayıran detaylı çalışmasıyla paylaştı.

Nükleotid çıkarma tamiri adıyla tanınan proses, DNA tedavisi yapan özel proteinlerin kullanılmasını kapsar. Bunlar etkilenmiş DNA ipliğini kırparak çıkarır. Herşey yolunda giderse DNA sentez enzimleri eksik olan DNA bölümünü etkilenmemiş diğer bir iplikten yeniden inşa eder. Bu mümkündür çünkü dünyadaki bütün hücre temelli hayat formları 2 tamamlayıcı DNA ipliğine sahiptir. Bu arada kesilip çıkarılmış olan hasarlı DNA kesitleri, çöp yokedici moleküller onları  indirgeyene kadar serbest halde dolaşırlar.

Serbest dolaşan bu hasarlı DNA parçaları hücre için çöp değerinde olabilirler fakat genomdaki bütün hasarı haritalamak isteyen bilim adamları için altın değerindedir. Yeni metodla bilim adamları bu kesik döküntüleri genom haritasını oluşturmak için dev bir pazıl bulmacanın kücük parçaları gibi etiketleyip toplayabilir, ardarda getirebilir, ve sıralarını uydurabilir. Sonunda bilim adamları hasarlı DNA’da tamirlerin olduğu yerlerin tamamlanmış bir haritasına sahip olurlar. DNA sıralamanın zorluğu ve mali külfeti dolayısıyla Sancar, Li ve arkadaşlarının ilk kanıtlama prensip haritası mümkün olan en yüksek çözünürlükte olmadı. Fakat böyle haritaların rutin olarak bilimsel kullanımlarının yolunu açtı, özellikle maliyetler düştükçe DNA hasarı olaylarının hastalık veya ölüme nasıl yol açtığı daha iyi anlaşılacak.

Bu haritalama yöntemi aşağıdaki sorulara cevap vermekte yardımcı olabilir :

– Ortalama kişinin nükleotid çıkartma tamir kapasitesini bastırmak için ne kadarlık bir toksin kapasitesi gereklidir ?

– Böyle DNA hasarlarında insanlara hangi farklılıklar, hangi genlerde çok veya az tamir etme kapasitesi vermektedir ?

– Genom üzerinde başarılı tamirlerin daha az olası olduğu belirli noktalar var mıdır?

Sancar ve arkadaşları başlangıç orta çözünürlükteki haritaları ile bile BPDE yüklü guaninin (G) bir cytosine’den (C) sonra dizildiğinde, bir thymine (T) veya adenine (A) dan sonra dizildiğindekinden daha fazla tamir işlemi meydana geldiğini gösterebildiler. Buda BPDE ‘nin sebep olduğu mutasyon için yüksek riskli sıcak noktalar bulunduğunu önermektedir.

Li, ”Tamirde bu önyargıyı anlamak, BaP gibi toksinlere maruz kalmanın neden belirli gen mutasyonlarına sebep olma eğilimi yarattığını daha iyi anlamada bize yardımcı olmalıdır” diyor.

İleriye bakış

2015 ve 2016 da basılan çalışmalarda Sancar ve arkadaşları iki ayrı DNA eklentisi hasarını haritalamada daha yöntemlerinin daha önceki versiyonlarını kullandılar. Biri ultraviyole ışığı ile ve diğeri de geleneksel kemoterapi ilacı olan cisplatin ile.

Bu haritalama çalışmaları ilave bir kimyasal adım gerektirdi – Dizmeden önce kesilen parçadan hasarı çıkarmak – Çünkü Dizilim prosesi için DNA okuyan enzim gerekmektedir.Aksi takdirde eklentide mahsur kalmaktadır. Tam tersine yeni yöntem cüsseli bir BPDE eklentisi bile bulunsa bir DNA ipliğini okumaya devam etmesine izin verecek boyutlarla  ”translezyonal” enzimler kullanmaktadır.

Sancar, ”Bu yeni yöntem nükleotid çıkartma tamiri kapsayan tüm DNA hasarlarına uygulanabilir” diyor.

Sancar, Li ve arkadaşları şimdi diğer çevresel toksinlerle ilintili DNA hasarı haritalaması için yeni yöntemi kullanıyorlar. Onların gelecek projeleri kötü korunmuş çerez ve tahıllarda sıklıkla bulunan küflerin üretimi moleküller olan aflatoksinler üzerine odaklanıyor. Bu toksinler DNA’ya zarar veriyor ve gelişen ülkelerde akciğer kanserlerinin ana sebeplerinden.

Araştırmacılar ayrıca nükleotid çıkartma DNA tamirinin nerede yapıldığı veya yapılıp yapılmadığını etkileyen faktörleri açığa çıkarmak için daha fazla çalışma yapıyorlar. Bunu yapmak için sadece tamir sırasında çıkarılan kesik hasarlı parçalara değil, genomun kendisi üzerinde gerçek hasar yerlerinin haritasına da ihtiyaçları var.

Böyle bir projede ultraviyole ışığın sebep olduğu gerçek DNA hasarını haritalayabilmek için hassas yüksek çözünürlüklü bir metod geliştirdiler. Bunu tamir haritalaması ile birleştirerek tamir prosesi düzenli değilken DNA’ya UV zararının esasen düzenli olduğunu buldular. Tamir, verilen bir DNA uzantısının proteinlerin yapımını deşifre etmek için ne kadar etkin şekile kopyalandığını da kapsayan bir takım faktörler tarafından etkilenmekte.Onlar bunu ürettikleri tamir haritasını  tamamlayıcı olarak BaP’ a uyguluyorlar.

Bu da yine mutasyon olasılığının daha fazla ve tamir olasılığının daha az olduğu sıcak noktalara işaret ediyor.

Sancar, ”Eminim ki bütün bu bilgiler belirli kişilerin kansere karşı neden eğilimli olduklarını ve hangi sigara bağlantılı mutasyonların özellikle akciğer kanserine sebep olduğunu daha iyi anlamayı getirecek” dedi.

Ve bu da, bu çizgide daha çok hedef odaklı terapilerin geliştirilmesi için tavsiyeler oluşturabilir.

Çeviren : Emre Ümit Tuncel
http://news.unchealthcare.org/news/2017/june/where-cigarette-smoking2019s-damage-is-done-down-to-your-dna
Media contact: Mark Derewicz, 984-974-1915, mark.derewicz@unchealth.unc.edu

Check Also

Yaşlılarda Daha Güçlü Kas Yapısı Daha İyi Bilişsel İşlev Demek

Özet: Yeni bir çalışmaya göre, yaşlılardaki daha güçlü kas yapısı daha iyi bilişsel yeteneklerle ilişkilendiriliyor. ...