Beynin Genetik Coğrafyası

Siz bu sözcükleri okudukça, gözleriniz  zihninizin anlamaya çalıştığı modelleri toplayıp sayfayı tarar. Aynı anda da kalbiniz kasılır ve gevşer, diyaframınız şişer ve nefes almanızı kontrol altına almak için iner, sırt kaslarınız dik durmanızı sağlamak için gerilir.Yaklaşık 86 milyar nöronun ve kafatasınızın içerisindeki eşit sayıdaki destek hücrelerinin koordineli kontrolü altında bilinçli ve bilinçaltı yaşamın diğer temel 1.000 görevi devam eder. Bizim gibi nörobilimadamlarına göre, basit bir dergi okuma eylemi bile harikulade bir zevk olduğu gibi belki de bugün bilimdeki en zor örnektir: Gerçekte, insan beyninin nasıl düşündüğünü ve  maymun beyninin bizim yaptığımız gibi neden muhakeme yürütemediğini hâlâ tam olarak açıklayamıyoruz…

Bazen yeni keşfedilmiş bir kıtanın karasına ayak basmış kaşifler gibi hissetsek bile, nörobilimadamları yüz yıldan fazladır insan beyni üzerinde yoğun bir şekilde çalışıyorlar. Bunu ilk başaran kişi, tüm sinirleri ve konturları haritada gösterdi. Alman bilim adamı Korbinian Brodmann, 1900’lerin başlarında insan beyinlerini dilimledi ve algının, düşüncenin ve hafızanın bir çoğunu idare eden gri maddenin dış katmanları olan Serebral Korteks’i incelemek için  mikroskobunun altına yerleştirdi. Bu korteksi, organın topolojisine dayanarak ve her bölgedeki hücre belirli lekelerle sınıflandırıldığında bölümlere ayırdı.

Görüntü günbegün her bölgenin, her belirli hücre kümesinin özel bir fonksiyon serisini idare ettiğini yakaladı.Bazı nörobilimadamları bu teoriye fonksiyonun mekân tarafından bölündüğünü söyleyip meydan okudular. Fakat “bölünme modeli (parcellation model)”; yeni aletlerin ortaya çıkışıyla, en görünür bir şekilde insanlar okurken, rüya görürken veya yalanlar söylerken bile beynin hangi kısımlarının “aydınlandığını (oksijen bitirdiğini)” kaydeden fonksiyonel manyetik rezonans imajlama (MRI)’yla yeniden moda oldu. Araştırmacılar bu teknolojiden, bu aletleri kullanarak ‘gerçek-dünyadaki insan davranışında’ ne gördüklerini anlatan “haritaları” yapmak için yararlanıyorlar.

Buna rağmen yeni bir düşünce okulu, beynin kalıplaşmış bir çalışma bölümü olmasından çok, bilgi veren sosyal bir iletişim ağı olduğunu varsayıyor. Bu görüşe göre; bir nöronun diğer beyin hücreleriyle yaptığı bağlantılar onun pozisyonunun yaptığından çok, davranışını belirliyor. Ve belirtilen herhangi bir bölgenin davranışı, kuvvetli bir şekilde onun geçmişteki deneyiminden veya şimdiki durumundan etkileniyor. Eğer bu görüş doğruysa, beynin sorumluluklarını idare eden belirli bölgeler arasında örtüşen aktivitesini görmeyi bekleyebiliriz. Bu varsayımı test etme aldatıcı olacaktır. Beyin devrelerinin izini sürmek zordur ve bir insan beynindeki milyarlarca nöron belki de 100 trilyon bağlantıyla ya da sinapsla iletişim sağlar. Fakat bu işte gerekli yeni aletleri geliştirmek için olan projeler üzerindeki çalışma devam etmektedir.

İnsan Genom Projesi insan DNA’sındaki kod harflerin dizilişini 2003’te yayınladığında, Seattle Allen Beyin Bilimi Enstitüsü’ndeki bizler ve çalışma arkadaşlarımız, 20.000 kadar insan geninin ve hızlı bir şekilde gelişen gen-tarama sistemlerinin yeni kataloğunu kullanmayı bu tartışmayı bilgilendirebilecek yeni bir bakış açısından bakmayı bir fırsat olarak gördük.

Klasik nörobiliminkiyle genetiğin aletlerini birleştirerek, haritası yapılmamış kıtanın balta girmemiş ormanına dalabileceğimizin farkına vardık: Aslında, beynin tüm hacmi boyunca genomun hangi kısımlarının aktif olduğunun ve hangi kısımlarının da etkisiz olduğunun haritasını çıkarabilirdik. Bu haritanın etkinleştirilen çok farklı bir gen dizilimini, diyelim ki; beynin dokunmayı, hareketi veya akıl yürütmeyi düzenleyen kısımlarından, duymayı idare eden kısmını göstereceğini zannettik. Başarmak için neredeyse on yılı bulan hedefimiz; tek olan genlerin sağlıklı insan beyninde nereyi idare ettiğini ve bunun farelerle karşılaştırmasını  haritada gösteren üç boyutlu atlasları yapmaktı (Şimdi maymunları da ilave etmeye çalışıyoruz). Böyle moleküler haritalar, İnsan Genom Projesi tarafından yapılan DNA dizilişi örneğine çok benzer bir şekilde neyin “normal” olduğunu veya en azından tipik olduğunun paha biçilmez değerlendirmelerini sağlar. Bu atlasların araştırmacılara insan beyninin yapısı hakkındaki temel merakı keşfetmelerine olanak sağlamakla birlikte, nörobilim ve ilaç keşfinde de gelişmeyi hızlandırmalarını umuyoruz.

İnsan ve kemirgen hayvanların beyinlerinin içsel çalışması şimdiden yeni görüşlerde bazı sürprizleri getirdi. Büyük sürpriz şöyle: Her kişi kendine özgü olsa da, gen aktivitesinin modelleri bir insan beyninden bir diğerine dikkat çekecek derecede benzemektedir. Farklılıklarına rağmen insanlar, beyinlerinde alışılagelmiş bir genetik coğrafyayı paylaşıyorlar. Daha da fazlası, umulmadık bir biçimde, her bir bireydeki sol ve sağ beyin arasındaki gen hareketlerinde hiçbir büyük farklılık keşfetmedik. Ve fareler pek çok nörobilim araştırmasında ve önceki ilaç denemelerinde insanlar için örnek olarak kullanılsalar da, bu yeni sonuçlarda açık ki, basitçe söylemek gerekirse; insanlar genetik seviyede ‘BÜYÜK FARELER’ değiller! Bu keşif, kendi türlerimizdeki nörobiyolojiyi anlamada model olarak farelerin kullanımının doğruluğunu sorguluyor.

FAREDEN İNSANA

Bir memelinin beyninin tüm genetik haritasını şimdiye kadar kimse yapmadı. Bir çok detayı çözmek için, ufak ufak, fare beyniyle başladık. Fareler neredeyse insanlarınki kadar bir çok gene sahiptir, fakat beyinlerinin kütlesi bizimkinin sadece üçte biridir. Üç yıl içerisinde geninkullanıldığını belli eden, belirli genin ifade edildiğinde oraya yapıştığı, herbirini gözle görülebilir işaretleyicilerle ıslattığımız bir milyondan fazla fare beyni dilimini işlemden geçirdik: “Transkript” adı verilen RNA’nın küçük bir parçasına DNA’dan kopyalandılar. RNA transkriptleri; enzimatik reaksiyonu taşıyan veya hücresel makinenin bir bölümü gibi işe yarayan, genellikle hücrede etkili olan bir proteine, gen tarafından kodlanan son ürüne gitmekte olan ara girişimlerdir. Bazı RNA transkriptleri, protein formuna hiç çevirtilmeden direkt olarak işe yararlar. Ve tüm protein-kodlayan genlere ilave olarak, binlerce türdeki kodlamayan RNA’yı arayabildik.

Fare projesi, tekniklerimizi geliştirmenin ötesinde şaşkınlıklarımızdan bir tanesine de yardım etti. İnsan tabii ki, bir faredeki neredeyse her hücre kromozomunun tam bir dizilimini ve bu yüzden de hayvanın genomundaki her genin en azından bir kopyasını kapsar. Olgun hücrelerde, bu genlerin büyük bir kısmı belirli herhangi durumda sessizdir: Onlardan hiçbir RNA yapılmaz. Fakat fare atlasını 2006’da tamamladığımızda, farelerin sahip olduğu birçok genin, en az her beş genden 4’ünün, öldükleri zaman hayvanların beyinlerinde bir yerde işlev gördüğünü gördük (Nörobiyologlar, genetik aktivite modellerinin esas itibarıyla saat zaman ölçüsü esnasında değiştiğini ve bunun ölümden saatler sonra da devam ettiğini biliyorlar). Biz insan beyninin beyin atlasını oluşturmak için planlar yapmaya başladıkça, insan beyinlerinin aynı şekilde yüksek seviyede genetik aktiviteyi gösterip göstermeyeceğini merak ediyorduk ve daha da önemlisi, belirli aktivite modellerinin o farelerde gözlemlediklerimizle hemen hemen aynı benzerliği gösterip göstermediğiydi.

İlk insan beynimizi 2009’un yazında, beyni ailesi tarafından bağışlanan, bozulmamış organın virtüel 3 boyutlu modelini yapmak için beyni MRI tarafından taranan ve daha sonra da normal RNA modellerinde korumak için kazaen olan ölümünden 23 saat sonra  tamamen dondurulan 24 yaşındaki siyahi Amerikalı bir beyden aldık. Kendisi astımlı olması haricinde sağlıklıydı.

Fare beyni projesinin 3.000-kat büyüklük artışıyla uğraşmada, gen dışavurumunu ölçmek için farklı bir yönteme geçtik: Lekelenen ve ince detaylı donmuş beyin ince dilimlere ayrıldı. Anatomistler daha sonra beyin boyunca önceden seçtiğimiz pozisyonlardaki yaklaşık 900 iskeletten mikroskobik örnekler kırpmak için lazerleri kullandılar.Moleküler biyologlar; insan genomundaki her bir bireysel protein kodlayan gende mevcut RNA miktarını aynı anda ölçen topluca üretilmiş dalgametreyi, yani DNA mikroçipini kullanarak her bir örneği test ettiler.

Veriyi ilk beyinden bu yolla topladıktan sonra, tüm sonuçları bilgisayar veritabanına yerleştirdik. Herhangi bir geni seçebilir ve onun yanıt veren RNA’sının ne kadarının 900 iskelette mevcut olduğunu ve bu sebeple o genin donör ölmeden önceki saatlerde ne kadar aktif olarak dışavurulduğunu görebilirdik. Seçtikçe, çok farklı modeller açığa çıktı. Şimdi gerçek keşif başlayabilirdi!

GRİ MADDENİN RENK TONLARI

Veriyi daha evvel baştan sona ilk beyinde inceledikçe; beklenmedik bir biçimde sol yarıküredeki gen dışavurum modellerinin yansıtıldığını, beynin sol kısmının neredeyse tümünün matematik ve lisan gibi belirli fonksiyonlar için uzmanlaşmış olduğunu ve sağ kısmın daha çok sanatsal yöne katkıda bulunduğunu, yaratıcı düşüncenin popüler kültürde iyi şekilde oluşturulabileceğini gördük. Fakat bu beyindeki genetik modellerde böyle farklılıklara dair hiçbir kanıt görmedik. Bu bulguyu incelediğimiz ikinci beyinle teyit ettik. Sonuçlar şüpheleri o kadar ortadan kaldırıcıydı ki; işlemden geçirdiğimizden beri, her dört beyinde de yalnızca tek yarıküre üzerinde çalıştık. Bu keşif, atlas çizimini bir yıl veya biraz daha fazla hızlandırdı.

Farelerde gördüğümüz gibi; incelediğimiz farklı türlerdeki RNA transkriptlerinin yüzde 84’ü, genlerin büyük çoğunluğu altı insan beyninde de bir yerde aktifti. Organ olağanüstü geniş aralıktaki işleri yerine getiriyordu ve atlas, belli gen yığınlarının kendi belirli fonksiyonlarına katkıda bulunarak her ana bölgede iş başında olduğunu gözler önüne serdi. Üzerinde çalıştığımız beyinlerin donörleri erkeği ve kadını, genci ve yaşlıyı, siyahi ve beyazı, ve de hispanik grubu kapsadı. Bazıları büyük, diğerleri de daha küçük beyine sahipti. Bu farklılıklara rağmen, altı beynin hepsi de yüksek seviyede uyumlu gen aktivitesi modellerine sahipti. Zamanın yüzde 97’den fazlasında, bir beynin bir kısmında yapılan pek çok RNA’yı gördüğümüzde, aynı şey diğer çoğunlukta da meydana geliyordu.

Beynin çeşitli kısımlarındaki gen aktivite dizilimlerini incelemeye başladık. Örneğin; insanların  Serebral Korteks’te yüksek seviyede aktif olanlara karşı sürüngenlerle paylaştıkları Orta Beyin’de (Eski Beyin’de) çok kullanılan genleri karşılaştırdık. Nörologlar beynin daha ilkel kısımlarındaki hücrelerin, Hipotalamus, Hipokampus ve ponslar (vücut ısısı, açlık, uzamsal hafıza ve uykudan sorumlu iki organı birbirine bağlayan bağlar) gibi yapılardaki hücrelerin bir diğerinden oldukça farklı davranan farklı çekirdeklere kümelendiğini gördüler.Bu çekirdeklerin pek çoğunun farklı dizilimlerdeki genleri dışavurduğunu keşfettik. Bu primer yapıların içerisi, aynı anda gürültü yapan genetik seslerin ahenksizliğidir.

Öte yandan korteks, hem hücresel yapısında hem de genetik aktivitesinde farklıdır. Korteks, gri maddenin altı katmanıyla birlikte tabakaya düzenlenen çok çeşitli hücre türlerinden meydana gelmiştir. Diğerlerine oranla yakın bir zamanda gelişmiştir ve insanlarda diğer hayvanlardan farklı olarak, nispeten çok daha fazla göze çarpan bir şekilde genişlemiştir.Gri madde, insan davranışı ve bireysel kişiliğin özgün karmaşıklığını meydana getiren şeydir. Tabii ki öğrenmeyi istedik: Beynin bu en insani davranışını yönlendiren kısmında, korteksin bir kısmında bir diğerine karşı dışavurulan genler arasındaki muazzam farklılıklardan fonksiyon karmaşası doğar mı? Buna rağmen Brodmann, korteksi onlarca iyi tanımlanmış bölümlere ayırdı ve insan davranışında farklı rolleri oynayan her bir bölümün uygulamaya konmuş paralel farklı gen takımlarından meydana gelmesini ümit ettik.

Fakat atlas, yanıtın “hayır” olduğunu ileri sürüyor: Kortekste herhangi belirlenmiş hücre türünün gen aktivitesi, gri madde içerisinde alından kafatasının arkasına kadar dikkat çekecek bir biçimde homojendir.

Her kortikal hücre türünün belirgin genetik imzaya sahip olduğunu keşfettik. Ama beynin arkasındaki gözlerden gelen girdiyi işlemden geçiren görsel korteksin dikkate değer isitisnasıyla, genetik coğrafyada önemli biçimde göze çarpan sınırlar ortaya çıkmaktadır: Beynin alt kısmında duran Serebellum ve insanlarda yakın bir zamanda genişleyen bir diğer yapı, benzer bir şekilde homojenlik denizidir.

Bu sonuçların içlerinde iş başındaki genler tarafından davranışı idare edilen belirli fonksiyonlara bağlı, korteksin düzenli şekilde bölümlere ayırdığı Brodmann’dan ilham alan görüşle uzlaştırılması zordur. Bunun yerine atlas, alternatif bir teoriyi desteklemektedir: Genler; beynin yüzeyinden korteksin altına kadar önceden belirlenmiş şekilde farklı türlerde hücreleri düzenleyen korteksin küçük bir kolonunun temel mavi izini (blueprint’ini) de, çeşitli hücre türlerini de belirlemektedirler. Fakat korteks, bir bütün olarak o standart kolonun pek çok kopyasından meydana gelmiştir. Korteksin tümüyle nasıl davrandığı; nöronların devrelerle bağlantılı olmasının belirli yollarına ve o devrelere isabet eden uyarıcının bir Broadmann bölgesinden bir diğerine olan genetik ativite değişiminde çok fazla bağlı olduğunun görünmesidir.

DAHA ÇOK MAYMUNLARA BENZİYORLAR

Hem fare hem de insan korteksindeki  yaklaşık 1.000 aktif geni karşılaştırdığımızda, yaklaşık üçte birinin bambaşka şekilde dışavurulduğunu keşfetmek bizleri hayrete düşürmüştü: Örneğin; bazı genler bazı türlerde sakindirler ama bir diğerinde değildirler, halbuki diğer pek çoğu farklı oranlarda kullanılmıştı.

Fare ve insan arasındaki benzerliğin derecesi önem taşımaktadır, çünkü  neredeyse tüm nörolojik deneyler ve ilaç örnekleri ilk olarak farelerde uygulanmaktadır. Kemirgenler ucuzdurlar, çabuk büyürler ve kontrol edilmeleri, incelenmeleri kolaydır. Buna rağmen, farelerde başarıya ulaşan terapiler insanlardaki etkili tedavilere doğrudan çok az dönüştürülmektedir. İki tür arasındaki gen dışavurumundaki çelişki bunun neden böyle olduğunu açıklayabilir.

Çarpıcı tezat; şimdiye kadar resus (makak) maymunları üzerinde analiz yaptığımız veri genlerin yüzde beşinden daha azının onların beyinlerinde bizimkinden önemli ölçüde farklı bir şekilde dışa vurulduğunu ileri sürmektedir. Konsorsiyumumuz maymunlar için olan beyin atlası çalışması üzerinde hâlâ çalışmaktadır, böylece biz daha fazla veriyi biraraya getirdikçe sayı değişebilir. Buna rağmen; insan ve maymun beynindeki genetik aktivitenin temel olarak benzer olduğu gözlemi, hücreler içindeki genetik aktivitedense, tür olarak ayırt edici özelliğimizin muhtemel kaynağına, yine beyinlerimizin nöronları arasındaki tellenmeye işaret etmektedir. Daha da fazlası; açık ki, insanlarla daha yakından bağlantılı hayvanlar üzerinde çalışılması gerekli olandan farelerde, örnek olabilecek ilaç hedeflerini ayırmaya yardımcı olmak için araştırmacılar ve ilaç şirketlerinin eline insan beyniyle ilgili daha detaylı bir bilgi vermeye ihtiyacımız var.

Fare beyin atlasını 2007’de piyasaya sürdüğümüzden beri, 1.000’den fazla bilimsel çalışmada kullanılmıştır. 2010’da ilk iki beyinle halk görüşüne açılan insan beyin atlası için  bundan sonraki mantıksal adımlar, haritanın çözünürlüğünü ve kapsamını geliştirmek olacaktır. Biz bireysel beyin hücrelerindeki gen dışavurum modellerini ölçene kadar beyin fonksiyonundaki gen aktivitesinin oynadığı rolü anlamayacağımızı öğrendik. Bunu yapmak, insan beyni gibi büyük ve karmaşık bir organ için gerçekten büyük bir meydan okuyuştur. Fakat, nörogenetikçilerin tek hücrelerden protein kodlayan RNA’yı ölçmesine olanak sağlayan yeni teknolojiler ortaya çıkmaktadır. Bu aletler RNAların proteinlere sebebiyet verip vermediğini aydınlığa kavuşturabilecek  tüm kopyası çıkarılmış RNA parçalarının da tespitine olanak sağlar. “Genomun kara maddesi” olarak adlandırılan, beyinde önemli roller oynar. Allen Enstitüsü; Otizm, Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığı gibi beyin rahatsızlıklarını araştıran bilimadamlarına işi kolaylaştırmak için, atlası kullanmak için tüm verimizi ve “Beyin Gezgini” adı verilen üzerine tıklamalı bedava, kullanışlı çevrimiçini yaptı.İnsan beyni fonksiyonunu genetik haritası aracılığıyla anlamanın bu başlangıç girişimleri, umulmadık şekillerde inşa olmak için umarız yolu diğerlerine açar.

Çeviren: Esin Tezer
Scientific American Dergisi’nin Nisan 2014 sayısından çevrilmiştir. Sayfalar: 70-77